SINGLE ARTICLE VIEW

Παρουσίαση διατριβής - Κουμάκης Ελευθέριος

Θέμα διδακτορικής διατριβής: “Υπολογιστικές Προσεγγίσεις για την Ανακάλυψη και Παραγωγή Γνώσης από Ετερογενείς Πηγές: Μεθοδολογία και Εφαρμογή σε βάσεις Βιολογικών και Μοριακών Δεδομένων”.

 

Παρουσίαση: 22 Σεπτεμβρίου 2014, 10:30 πμ, Αίθουσα Συνεδριάσεων Σχολής Μηχανικών Παραγωγής και Διοίκησης, Πολυτεχνείο Κρήτης

 

Εξεταστική Επιτροπή:

Καθηγητής Βασίλειος Μουστάκης, Σχολή Μηχανικών Παραγωγής και Διοίκησης, Πολυτεχνείο Κρήτης (επιβλέπων).

Καθηγητής Μιχαήλ Ζερβάκης, Σχολή Ηλεκτρονικών Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών, Πολυτεχνείο Κρήτης (μέλος τριμελούς επιτροπής).

Δρ. Γεώργιος Ποταμιάς, κύριος ερευνητής, Εργαστήριο Βιοϊατρικής Πληροφορικής, Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας (μέλος τριμελούς επιτροπής).

Καθηγητής Νικόλαος Μπιλάλης, Σχολή Μηχανικών Παραγωγής και Διοίκησης, Πολυτεχνείο Κρήτης.

Αναπληρωτής Καθηγητής Εμμανουήλ Τσικνάκης, Τμήμα Μηχανικών Πληροφορικής, Σχολή Τεχνολογικών Εφαρμογών ΤΕΙ Κρήτης.

Καθηγητής Δημήτριος Φωτιάδης, Τμήμα Μηχανικών Επιστήμης Υλικών, Σχολή Θετικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων.

Δρ. Δημήτριος Καφετζόπουλος, Υπεύθυνος έρευνας, Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας.

 

 

Περίληψη

Οι σύγχρονες κατευθύνσεις στον τομέα της υγείας και της ιατρικής θέτουν τη πρόληψη, και την εξατομικευμένη ιατρική ως κύριες προτεραιότητες. Ωστόσο, αποτελεί κοινή διαπίστωση το γεγονός ότι για να κινηθούμε προς αυτή τη κατεύθυνση πρέπει να ενσωματώσουμε τη γενετική πληροφορία στη καθημερινή πρακτική των επιστημών υγείας. Καθώς εισερχόμαστε στη μεταγονιδωματική εποχή όπου η ακολουθία του ανθρώπινου γονιδιώματος έχει αποκωδικοποιηθεί εξολοκλήρου, η βιολογία διαθέτει πλέον μεθόδους όχι μόνο για την λεπτομερειακή απεικόνιση των αλληλεπιδράσεων των γονιδίων αλλά και την δυνατότητα να επεμβαίνει ώστε να μεταβάλει και να καθορίζει, σε τεχνικό επίπεδο, τη φυσιολογία του ανθρώπινου οργανισμού μέσω των κυττάρων και συνεπώς των ιστών. Για να μπορέσουμε να εκμεταλλευτούμε στο μέγιστο αυτές τις επαναστατικές τεχνολογικές εξελίξεις πρέπει πρώτα να κατανοήσουμε και να αποτυπώσουμε τους χαοτικούς δρόμους που ακολουθεί η γονιδιακή έκφραση, καθώς μια απλή γονιδιακή μετάλλαξη, ή ένας φαινομενικά ασήμαντος περιβαλλοντικός παράγοντας μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικές παθολογικές καταστάσεις.

 

Ο κύριος θεματικός τομέας της διατριβής είναι η υπολογιστική μοντελοποίηση των δυναμικών και συστημικών ιδιοτήτων των γονιδιακών ρυθμιστικών δικτύων (ΓΡΔ) καθώς και η δυνατότητα εκμετάλλευσης της πληροφορίας που εμπεριέχουν σε συνδυασμό με άλλες σύγχρονες έννοιες της μοριακής βιολογίας όπως είναι η γενετική έκφραση. Η παρούσα διατριβή δημιούργησε και παρουσιάζει το MinePath (www.minepath.org), μια διαδικτυακή πλατφόρμα, που υλοποιεί μια νέα μεθοδολογία για τον προσδιορισμό και την οπτικοποίηση των διαφορικά ενεργών μονοπατιών ή υπο-μονοπατιών μέσα σε ένα ΓΡΔ, χρησιμοποιώντας δεδομένα γονιδιακής έκφρασης. Η πλατφόρμα εκμεταλλεύεται την τοπολογία και τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς των ΓΡΔ, συμπεριλαμβανομένης της κατεύθυνσης και του τύπου των γονιδιακών αλληλεπιδράσεων, όπως η ενεργοποίηση / έκφραση και η αναστολή. Η μεθοδολογία εντοπίζει όλα τα λειτουργικά υπο-μονοπάτια που εμφανίζονται σε (επιλεγμένα και στοχευμένα) ΓΡΔ και εξάγει τα συμβατά με τις τιμές έκφρασης των γονιδίων των δειγμάτων που ανήκουν σε διαφορετικό κλινικό φαινότυπο (π.χ., νοσούντα εναντίον υγιούς). Η διαφορική δυναμική των επιλεγμένων υπο-μονοπατιών υπολογίζεται και η βιολογική σημασία τους αξιολογείται.

Η μεθοδολογία εφαρμόστηκε σε μικροσυστοιχίες γονιδίων και miRNAs με στόχο την ανάδειξη πιθανών μηχανισμών που διέπουν και ρυθμίζουν την ανταπόκριση σε θεραπεία συγκεκριμένων φαινοτύπων. Τα αποτελέσματα είναι αρκετά ενθαρρυντικά και υποστηρίζονται από τη σχετική βιοϊατρική βιβλιογραφία. Οπλισμένο με τα παραπάνω χαρακτηριστικά, το MinePath εξυπηρετεί διερευνητικές ανάγκες ερευνητών για την ανακάλυψη ρυθμιστικών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση και ορίζουν την έκφραση συγκεκριμένων φαινοτύπων.

 

Abstract

More than a decade after the completion of the Human Genome Project, advances in genome research and biotechnology have influenced drastically the concept of disease diagnosis and treatment. Microarrays technology has advanced life scientists’ ability not only to detect but also to quantify gene-expressions for target phenotypes. Currently bioinformatics community focuses on more enhanced methods for gene selection on microarrays mainly by adding and amalgamating knowledge from other sources, such as gene regulatory networks (GRNs).

We introduce MinePath (www.minepath.org), a web-based platform that implements a novel methodology for the identification and visualization of differentially active paths or sub-paths within a GRN, using gene-expression data. The platform takes advantage of the topology and the regulatory mechanisms of GRNs, including the direction and the type of the involved interactions (e.g. activation/expression, inhibition). The methodology initially locates all functional sub-paths encoded in (selected and targeted) GRNs and tries to assess which of them are compatible with the gene-expression values of samples that belong to different clinical phenotypes (e.g., disease vs. healthy). The differential power of the selected sub-paths is computed and their biological relevance is assessed.

MinePath uses binary data structures and Boolean algebra for the calculations, so that it is capable of operating in real time even on large datasets with hundreds of pathways and tens of thousands of sub-paths. Our approach leads to distinction between functional and non-functional sub-paths per sample instead of a representation of the sub-path per class (the sum). These sub-paths present evidential molecular mechanisms that govern the disease itself, its type, its state or other targeted disease phenotypes (e.g., positive or negative response to specific drug treatment).

Contrary to similar efforts, which visualize the state of genes in a GRN, a key innovation of MinePath rest in its visualization capabilities and especially, in the visualization of active gene–to–gene regulatory relations that differentiate between the target phenotypes. In addition, MinePath supports active interaction, re-adjustment of the visualized network and reduction of GRN’s complexity using special topological and network-adjustment functionalities. Furthermore the proposed methodology is the only one that takes also into account and visualizes sub-paths fully functional in both phenotypes. These sub-paths have no discriminant power but these sub-paths can link the gap (functional interaction) between two sub-paths and reveal a complete functional root that is biologically valuable (e.g. link the gap between extracellular gene interactions and final biological reaction such as apoptosis).

The methodology was applied on gene-expression and miRNA expression data with the target of identifying putative mechanisms that underlie and govern the treatment response of specific phenotypes (e.g. breast cancer patients according to their ER-status profiles, or wilms’ tumour prediction). Results were quite indicative and strongly supported by the relevant biomedical literature. Armed with the aforementioned features, MinePath serves the users’ exploratory needs to reveal the regulatory mechanisms that underlie and putatively govern the expression of target phenotypes.

 

Παρουσίαση Διατριβής

Μπορείτε να παρακολουθήσετε την παρουσίαση της διατριβής από το παρακάτω βίντεο.

 

<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/h2mfWtGVBeA" frameborder="0" allowfullscreen=""></iframe>

  

Αρχεία

Κείμενο  διδακτορικής διατριβής (Ιδρυματικό Αποθετήριο Πολυτεχνείου Κρήτης)

Παρουσίαση διδακτορικής διατριβής (pdf)